במציאות של ימינו הטכנולוגיות החדשות והמרהיבות ברפואה הולכות ומתרחקות מהרפואה השמרנית. מציאות ומדע בדיוני חוברים יחד, כאשר חלקן נמצאות בהליך של מחקר ופיתוח וחלקן מתבצעות הלכה למעשה.
את הכרך השישי בסדרה: "הרהורים על ספרות ורפואה - דילמות ביחסי רופא-חולה" בנושא: "דמותו של הרופא בעידן המידע והביוטכנולוגיה" הקדשתי לפיתוחים חדשניים המשמשים בתחומי מחקר מדעי-רפואי.
אחד הנושאים המרתקים בעיני הוא מערכות איבר על שבב -Organs-on a Chip. במהלך הכתיבה ביקרתי במעבדתו של ד"ר בן מאיר מעוז, חוקר צעיר ומבטיח מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. במעבדה שהקים לפני כשלוש שנים ממשיך מעוז בעבודה שבה החל במסגרת הפוסט־דוקטורט שעשה באוניברסיטת הרווארד ומשתמש בכלים של הנדסת רקמות במטרה לייצר "איבר על שבב", שיהווה תחליף לניסויים בבעלי חיים ויאפשר רפואה מותאמת אישית לחולים.
פסגת השאיפות: אדם על שבב
מערכות איבר על שבב, המכילות תאים אנושיים, נועדו לדמות את הפעילות הביוכימית, המכנית ואף הפיזיולוגית של איברים אנושיים. יתרה מזו, ניתן לייצר מספר שבבים, כל אחד מדמה פעילות של איבר שונה, ולחבר ביניהם כדי לדמות סביבה טבעית שבה מתקיימת אינטראקציה בין איברים שונים. פסגת השאיפות של שיטה זו היא ליצור "אדם על שבב" שיכלול בתוכו מערכת של צ'יפים המדמים את כל איברי האדם ואת היחסים ביניהם.
שבבים אלה בנויים ממצע קשיח (כגון פולימרים, צורן, זכוכית והם כוללים מכלים שבהם ניתן לגדל תרבית רקמה תלת מימדית (Chambers). לתרביות רקמה תלת מימדיות יתרון גדול לעומת תרביות דו מימדיות. חופש התאים להתארגן בצורה תלת מימדית בתיווך המטריצה הבין-תאית מאפשר ליצור אינטראקציות בין-תאיות ולעצב את מבנה הרקמה. כך מתאפשרת רמה נוספת של התמיינות תאים וארגון הרקמה.
עם זאת, גם לתרביות הרקמה התלת מימדיות המפותחות ביותר ישנן מגבלות והן אינן יכולות לדמות היבטים שונים של איבר אמיתי. היבטים אלה כוללים ממשקים בין רקמות, שינויים הדרגתיים בריכוזי כימיקליים לפי זמן ו/או מיקום ברקמה, מיקרו-סביבות בעלות פעילות מכנית (כמו כלי דם בעלי יכולת התכווצות והתרחבות) והשפעות הדדיות בין איברים. מכאן החשיבות לשיטת "איבר על שבב", אשר נועדה להתגבר על מגוון החסרונות הקיימים בתרביות רקמה מחד ובחיה השלמה מאידך.
שמונה איברים על שבב בתוך "מחסניות" מפלסטיק. איור: ד"ר בן מעוז, אוניברסיטת תל אביב
איברים שהודמו עד כה הם ריאה, לב, עורק, כבד, עין, תאי עצב וכמו כן הודמה סרטן על שבב. המטרה שעומדת בפני החוקרים היא שבעתיד יהיה אפשר להמיר ניסויים בבעלי חיים במחקר על שבבים. פיתוח זה יכול לקצר את זמן הפיתוח של תרופות ולהאריך חיים.
מוח על שבב
ד"ר בן מעוז וצוותו יחד עם חוקרים מאוניברסיטת הרווארד שבארה"ב ומכון מחקר משוודיה פיתחו מודל של מוח אנושי על שבב. המודל המחקה מעבר של הדם למוח האנושי, ולמעשה כיצד כלי הדם "מתקשרים" עם הנוירונים, יאפשר לבחון תהליכים ביולוגיים מורכבים ובאמצעותם פיתוח יעיל יותר של תרופות במיוחד למחלות נוירודגנרטיביות כמו פרקינסון ואלצהיימר.
במשך ארבע שנים בנה ד"ר מעוז מערכת חיה המדמה את האינטראקציות של המוח אנושי: רקמת מוח על שבב, המחוברת לשתי רקמות כלי דם ותאי עצב המדמות את המחסום דם-מוח.
בתום שורה של ניסויים מוצלחים שנועדו לבחון את המערכת הראו לראשונה ד"ר בן מעוז וצוותו, שכלי הדם במוח לא רק מתרחבים ומתכווצים אלא גם משחררים כימיקלים שמשפיעים ישירות על תאי העצב, מייעלים ומזרזים את פעילותם, וזאת כחלק אינטגרלי מהתהליך הנוירולוגי.
ד"ר מעוז מסביר: "איבר-על-שבב הוא טכנולוגיה שהומצאה לפני כעשור אבל היישום שלה לשם הבנת תהליכים ביולוגיים בסיסיים במוח היה מוגבל מאוד. הסיבה לכך היתה כי עד כה בחנו את רקמת המוח במנותק ממחסום הדם. בעבודה זאת יצרנו מערכת שלמה והוכחנו שהיא עובדת. למשל, הכנסנו את הסם מתאמפטמין לשבבי תאי הדם וראינו כי על שבב המוח מתקבלות אותן תופעות שמתקבלות אצל אנשים המשתמשים בסם".
לדבריו, "המוח האנושי מורכב כידוע מ-100 מיליארד נוירונים השולטים בכל מחשבה ופעולה של האדם. הוא האיבר המורכב והעדין ביותר בגוף. כיוון שכך, המוח זקוק להגנה מיוחדת מפני רעלנים. כלי הדם המספקים למוח חמצן וחומרים מזינים סלקטיביים מאוד לגבי חומרים שיכולים לעבור מהדם למוח ולהפך ולכן הם נקראים מחסום דם-מוח. מעבר להיותו מחסום פיזי הוא למעשה מווסת באופן פעיל את תפקודי המוח. עד היום לא היה ברור כיצד ויסות זה נעשה בפועל.
"ידוע גם שיש קשר בין כלי הדם של המוח לפעילות המוחית עצמה. על העיקרון הזה פועלים מכשירי MRI. כשמאמצים אזור מסוים של המוח, כלי הדם מזרימים אליו יותר דם והמכשיר מודד את הפעילות המוגברת. עם זאת, קשה מאוד להבין את האינטראקציה שבין כלי הדם לתאי העצב, ברמה התאית.
"מטבע הדברים לא ניתן לעבוד עם מוח אנושי חי ואילו תאים בתרביות אינם משקפים את הקישוריות הזאת. הקישוריות בין התאים משפיעה מאוד על תכונותיהם. תאי עצב הגדלים בצלחת פטרי שונים בתכונותיהם מתאי העצב שמחוברים לתאים של כלי הדם".
הפתרון שנמצא לעניין הזה היה "איבר על שבב" – גידול של רקמה אנושית מתרומת רקמות ומתאי גזע שהומרו לתאי איברים, כך שניתן לדמות את פעילות האיבר בצורה מבוקרת ולחבר בין החלקים השונים של המוח.
"מעבר לתרומתה המחקרית", מסביר ד"ר מעוז, "המודל הזה פותח אפשרות לבחינה יעילה יותר של תרופות על בני אדם, בדגש על מחלות כמו פרקינסון ואלצהיימר". יותר מ-60% מהתרופות שעוברות בהצלחה ניסויים בבעלי חיים נכשלות בשלב הניסויים הקליניים על בני אדם כי מוח של עכבר פשוט איננו דומה למוח של אדם. יתרה מכך, מחלות נוירודגנרטיביות אופייניות בעיקר לבני אדם.
"מסיבה זאת", אומר מעוז, "אנחנו שואפים לבנות 'מוח על שבב' מתאי אדם, שידמה את תפקוד המוח במצב תקין ובמצבי מחלה".[1]
יש לציין שמינהל המזון והתרופות האמריקאי, ה-FDA, כבר יצא ביוזמת פיתוחם של איברים על שבבים כחלק מתהליך פיתוח התרופות. מספר שיתופי פעולה כבר נוצרו בנושא הזה בין מעבדתו של ד"ר מעוז לבין חברות תרופות מישראל ומהעולם.
מערכות איברים על שבב. צילום: לימור שריר
השלב הבא בפרויקט: "בימים אלה אנחנו מוסיפים איברים נוספים למודל, כמו המערכת החיסונית והכבד. המטרה לבנות לבסוף מודל שלם של גוף האדם, כולו על שבבים. מודל זה יחליף את הצורך בחיות מעבדה ויעניק לחוקרים רזולוציות חסרות תקדים להשפעה של כימיקלים שונים על מוח האדם ולהתפתחותן הביולוגית של מחלות שונות שהן ייחודיות לאדם".
הדפסת תלת מימד
בעקבות השיפור ביכולת הטכנולוגית ואיכות חומרי ההדפסה, חלה ההתפתחות מואצת בצילום ובהדפסה תלת מימדיים. מדפסת מיוחדת מדפיסה באמצעות ייצור ברבדים (באמצעות הנחת שכבות דקות של חומר זו על זו) התקנים מותאמים אישית, אביזרים רפואיים להכנת מודלים ודגמים להדרכה רפואית ולהכנה לניתוח, המאפשרים לרופאים לבצע סימולציות מקדימות לפני ניתוחים על דגמים מדויקים שנוצרו עבורם בהזמנה, באמצעות מתקני עזר שיוצרו גם הם בהדפסה.
הדפסת תלת מימד של איבר אדם. צילום: לימור שריר
פיתוח תרופות הוא תהליך יקר וארוך המצריך שלבים מרובים הכוללים איתור מטרה, התאמה ואופטימיזציה, הערכה פרה-קלינית, נסיונות קליניים ואישור לשימוש קליני על ידי ה-FDA. תרופה שלא אושרה לשימוש קליני עולה בין 800 מיליון דולר ל-1.4 מיליארד. לכן, הדפסת תרופות היא שיטה המוזילה את ייצור התרופות. כמו כן היא ניתנת לייצור במינון מדויק הכולל שילוב נוח של מספר תרופות בגלולה אחת, תוך מניעת סיבוכים הנגרמים בשל טעויות בנטילת תרופות מרובות.
הדפסת תלת מימד ביולוגית
הדפסת תלת מימד ביולוגית (bioprinting) רווחת כיום בעולם המחקרי והרפואי כדי ליצור באמצעות טכניקות שונות תאים, פקטורי גדילה וחומרים ביולוגיים רקמות ואיברי גוף משוחזרים שמחקים את התכונות הטבעיות של הרקמות והאיברים המקוריים. הטכנולוגיה משתמשת בדיו ביולוגי (Bio-Ink) הכולל חומרים כמו ג'לטין, קולגן ופולימרים טבעיים המעורבבים יחד עם תאים הומניים.
בדרך כלל משתמשים בטכניקה של הדפסה ברבדים – שכבה על שכבה, תוך התאמת התאים ברמה המיקרו-אנטומית. יכולת שכבות זו מאפשרת ייצור של צורות מורכבות, כגון המבנה המורכב של עצם שלא ניתן ליצור בשיטות אחרות.
"ישנם מספר שלבים בהדפסת איברים ביולוגית. שלב הטרום ההדפסה כולל הדמיית האיבר בשלושה מימדים ב-MRI magnetic resonance imaging או ב-computed tomography – CT. בשלב הראשון מגדלים תאי גזע אנושיים בתרבית", מסביר ד"ר מעוז. "בשלב הבא, כאשר ישנה כמות מספקת של תאים, נעשה שימוש באנזים ייחודי המאפשר את "אריזתם" של תאי הגזע למבנה דמוי כדור שמיועד להדפסה. בשלב הבא מדפיסים שכבה אחרי שכבה. שלב פוסט הדפסה לרקמה חיה כולל התבגרות הרקמה או האיבר המיועד להדפסה באינקובטורים ייעודיים, המספקים סביבה טובה לגידול התאים".
היתרונות של הדפסה הביולוגית הם מניעת דחיית השתל על ידי הגוף והתגברות על מחסור באיברים להשתלה. ההדפסה משמשת ברפואה רגנרטיבית להשתלות עצם וסחוס, עור, לתכנון רקמות מהונדסות מדויקות לצורכי שיקום איברי הגוף וגם בתחום רפואת השיניים. מטרתה בין השאר לייצר מקור לאספקה מבוקרת של גנים, פקטורי גדילה ועוד. מטרה נוספת של הדפסת רקמות היא לבחינת רעילות של תרופות לרקמות שונות.
בעתיד, אומר ד"ר מעוז, מתכננים להדפיס רקמות מיניאטוריות שונות לצורך בחינת טוקסיות של תרופות, שישפרו את ההבנה בביולוגיה של התא וימנעו את הצורך בשימוש בניסויים בבעלי חיים. אתגר נוסף הוא לחקות מבנה שלם של רקמה העשויה מביו-כימיקלים, ותאים הטרוגניים רבים המצויים בקומבינציה ספציפית.
לדבריו, יצירת איברי גוף ב-bioprinting הוא תהליך מורכב בהתחשב שהאיברים מצריכים אספקת דם ועצבוב כדי לבצע את פעולותיהם. לכן, אתגר חשוב הוא ייצור באמצעות הדפסת תלת מימד ביולוגית כלי דם לצורך וסקולריזציה של רקמות ואיברים.
הדפסת התלת מימד הביולוגית מאפשרת הדפסה של סטרוקטורות יחסית פשוטות, כגון עור, טלאים ללב ועוד. האתגר הוא להדפיס איברים מסובכים יותר, כגון רשתית, כבד, ריאות.
טכניקה חדשה היא LDWי- Laser Direct-Write, כדי ליצור סטרוקטורות בגודל כמה מילימטרים מעוקבים. הטכניקה הזו מאפשרת שילוב מדויק של תאים מסוגים שונים בדרגת רזולוציה גבוהה ביותר (spatial resolution) ומשמשת ליצירת רקמות מסובכות כולל סיבי קולגן, סיבי שריר ומעגלים נאורונלים. ההתקדמות ב-bioprinting תאפשר להוזיל את התהליך ולייעל אותו על ידי המצאת מכשירים שניתן יהיה להשתמש בהם במעבדה.
Bioprinting בחקר הסרטן
התנהגות תאים in vivo מתומרנת על ידי אינטראקציות שונות שכוללות אותות כימיים ומכניים בין התאים עצמם ובמיקרו-סביבתם החוץ תאית (תאי סטרומה ומטריקס חוץ תאית). אותות אלה, שמופרעים בגידולים סרטניים, הם האחראים להצטברות החלבונים במטריקס, לצמיחת התאים וארגונם העצמוני. הסביבה התוך תאית של תאי הסרטן קובעת את הפנוטיפים השונים של מיני הסרטן שמתפתחים מאותה הרקמה, כמו גם את תגובתם לטיפול רפואי או התנגודת כלפיו.
ה-bioprinting מאפשרת שיפור מחקר הסרטן in vitro באמצעות יצירת מודלים ארכיטקטוניים מרובי תאים של מיני סרטן אנושיים שמחקים את ההתנהגות הביולוגית של סרטן אנושי במחקרים in vivo. נערכים נסיונות בהדפסת רקמות סרטניות שמבוצעות מתאי סרטן הלבלב, למשל מ-ductal cell adenoma pancreatic וסרטן השד multiple) human breast cancer cell lines). המודלים הללו משמשים למעקב אחרי תגובות תאי הסרטן לגירויים שונים, כולל תגובתם לטיפול תרופתי או התנגודת שלהם אליו.
באמצעות bioprinting ניתן, אם כן, לבחון in vitro פלטפורמות המכילות תאי סרטן אנושיים, שיאפשרו לבחון את האינטראקציות בין תאי הסרטן והסביבה התוך תאית שלהם כדי לאפשר אסטרטגיות אנטי סרטניות לטיפול מותאם אישית.
רקמות סייבורגיות
פיתוח חדשני נוסף שמציג ד"ר מעוז הוא הוא רקמות סייבורגיות – רקמות המשלבות בתוכן אלקטרוניקה ותאים חיים. "מדובר בשילוב ננו-אלקטרוניקה עם ננו-סיבים קטנים שמרגישים את השדה החשמלי סביבם. החוקרים מגדלים על גבי פיגומים רשתות תלת מימדיות בעלי תכונות שמקנות לרקמה חוזק. רקמות כאלו, המכילות רכיבים אלקטרוניים, יוכלו להסדיר את קצב הלב, לגרות את שרירי השלד לפי הצורך ולתמרן פעולתן של בלוטות לשחרר הורמונים. בעתיד ניתן יהיה לייצר מהן פרוטזות למוח, עם רשת תלת מימדית של נוירונים, וניתן יהיה לשלוט בהן באמצעות גירויים".
לצפייה ולקריאה נוספת:
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
